Identifican un nuevo punto crítico de mutación en el genoma humano que puede heredarse entre generaciones

Un equipo internacional de científicos ha identificado una región del genoma humano mucho más vulnerable a las mutaciones de lo que se pensaba. El hallazgo, publicado en Nature Communications, muestra que los primeros tramos donde un gen comienza a “activarse” acumulan un exceso llamativo de cambios que, en algunos casos, pueden heredarse de una generación a otra.

Estas zonas, llamadas sitios de inicio de la transcripción, funcionan como el punto de arranque donde la célula empieza a copiar ADN en ARN. Este proceso es extremadamente activo: la maquinaria celular avanza, se detiene, retrocede y vuelve a intentar copiar. Esa dinámica deja momentos en los que una hebra de ADN queda expuesta y susceptible a daños.

El estudio demuestra que los primeros 100 pares de bases tras el inicio de un gen son un 35% más propensos a mutar que otras regiones del genoma. Muchas de estas mutaciones aparecen muy temprano en el desarrollo embrionario, durante las primeras divisiones celulares tras la concepción.

Este tipo de mutaciones tempranas genera un “mosaico”: algunas células las tienen y otras no. Un progenitor puede no presentar síntomas si el cambio aparece solo en parte de sus tejidos, pero aun así transmitirlo a sus hijos a través de óvulos o espermatozoides, haciendo que la descendencia herede la mutación en todas sus células.

Para llegar a estas conclusiones, los autores analizaron 150.000 genomas del Biobanco del Reino Unido y 75.000 de la base gnomAD, combinados con información sobre mutaciones en mosaico de once estudios familiares independientes. El patrón fue consistente: un exceso claro de mutaciones en los puntos donde los genes comienzan a leerse.

Las regiones más afectadas incluían conjuntos de genes vinculados con cáncer, funciones cerebrales y el desarrollo de las extremidades. Además, el exceso de mutaciones era mayor en variantes extremadamente raras, lo que indica que muchas de estas mutaciones recientes son eliminadas por la selección natural.

Este hallazgo obliga a revisar los modelos que predicen cuántas mutaciones deberían aparecer en cada zona del genoma. Si estas herramientas no saben que los inicios de los genes son puntos naturalmente propensos a mutar, pueden sobreestimar o subestimar la importancia de ciertos genes en enfermedades.

También afecta a estudios que buscan mutaciones nuevas comparando el ADN entre padres e hijos. Las mutaciones en mosaico suelen quedar fuera del análisis y podrían contener pistas sobre enfermedades hereditarias que aún no se han identificado correctamente.

Los autores creen que esta vulnerabilidad nace de la propia mecánica de la transcripción: la maquinaria molecular se detiene, se reinicia y forma estructuras temporales que dejan brevemente una hebra expuesta. En las rápidas divisiones tras la concepción, algunas de estas lesiones no se reparan.

El descubrimiento suma una nueva pieza al puzzle de cómo surgen las mutaciones humanas. Hasta ahora, los principales culpables conocidos eran los errores durante la replicación del ADN o daños externos como la radiación. “Encontrar una nueva fuente de mutaciones en la línea germinal humana no es frecuente”, señala el Dr. Donate Weghorn, autor del estudio.

Resumen

• El inicio de los genes es una zona del ADN con hasta un 35% más mutaciones de lo esperado.
• Algunas mutaciones surgen tras la concepción y pueden heredarse aunque el progenitor no tenga síntomas.
• Los modelos genéticos deberán actualizarse para no pasar por alto estas mutaciones recientes.

Fuente: Nature